Nature 系列为题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

癫痫层面关键因素变成效历年来详述为我们显现了在过往的 2018 年中亦会所拿到的关键因素变成效，在这些文中中亦会，该层面的主要领域专家描述了他们拣选的本历年来 3-5 项关键因素变成效，简介了它们的临床更为严重影响，以及对当前和未来数据分析的更为严重影响。

该历年来详述该软件发表于风湿层面权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（更为严重影响生物体 IF：15.661）上，小编将随身携带您领略癫痫层面21世纪变成效的精彩内容。

1-哮喘的预防性和病患

2018 年，哮喘猝死的病患拿到了重大变成效，不止现了一种新由医务部门相互竞争的籓低肝脏钠的管理社亦会活动方法，并有证据表明别嘌呤酮确实比非布司他具备更加好的心甲状腺相容性。

关键因素变成效：

以医务部门为相互竞争的卫生可以改善哮喘病患者的治果，而且具备变成本成本 1

非布司他在哮喘和心甲状腺传染病病患者中亦会应小心谨慎运用于 2

IL-1β可抑制康纳单抗击可以预防性哮喘猝死而不扭曲肝脏钠水平 3

哮喘的管理社亦会活动同意

E

推荐意见

1

卫生保健部门需备有卫生保健限于信息，全力以赴病患者文化教育社亦会活动

卫生保健部门运用于癫痫学亦会肝脏钠同意来进行可算病患，进而备有有效的哮喘管理社亦会活动

彻底解决病患者对传染病的看法，并向他们备有有关哮喘的并不一定、因素、关联、后果和病患方案的信息

2

审计哮喘的更为严重以往和败血症

哮喘的更为严重以往可以通过哮喘石的存在或影像学上的冲蚀来审计

对心血管、淀粉尿病、慢性脾脏传染病、心甲状腺传染病、肥胖症等共病应来进行侵入性和前提病患

3

设定肝脏钠浓度的目标

一般病患者 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、冲蚀性哮喘病患者 5 mg/dl

4

开始籓钠病患

根据存在的败血症选择籓低钠病患和应在病患的口服

运用于别嘌呤酮作为一线病患

非布司他病患同时存在心甲状腺传染病的病患者能够小心谨慎

确保病患者对确实在开始籓低钠病患期间不时频发的哮喘猝死有预防性措施，有预防性哮喘猝死的先发制人

5

监测肝脏钠和滴定钠病患以达到目标

每月监测肝脏钠，直到达到目标

不时的随访病患者确实借以坚称病患

确保籓钠病患充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-复合物质生物化学合变成是 RA 潜在的靶向病患简而言之

长期以来复合物质生物化学合变成一直是生物化学学的21世纪，但在过往的十年中亦会，我们日渐认识到复合物质生物化学热量学在通气自体复合物质功能多方面的必要性。2018 年的程序数据分析已经强调复合物质生物化学合变成是类风湿关节炎的潜在病患抗肿瘤。

如何通过新陈生物化学合变成来调控炎症的呢？比如说我们来看类风湿关节炎 (RA) 中亦会复合物质生物化学合变成通气基质和自体复合物质的炎症过程，如下左图上左图。己淀粉嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节变成纤维复合物质所发滑膜复合物质的洪水泛滥性。通过甘油细胞生物体 GPR91 渗入的甘油可借自体复合物质的甲状腺生变成，通过低氧可借生物体 1α(HIF1α) 通气甲状腺自体生长生物体 (VEGF) 生变成。单核巨噬复合物质中亦会灭活淀粉原酪氨酸嘌呤 3β(GSK3β) 避免淀粉酵解和氧化物磷酸化缩减，活性氧生变成缩减，线粒体膜电位缩减，线粒体限于膜的呈现出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素变成效：

变成纤维复合物质所发滑膜复合物质时是淀粉酵解，隐含大量己淀粉嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其洪水泛滥表M-；阻绝 HK2 是一种新病患策略 1

通过甘油细胞生物体 GPR91 营养的甘油可借自体复合物质的甲状腺生变成表M-，通过低氧可借生物体 1α依赖性甲状腺自体生长生物体分泌，避免移入、洪水泛滥和甲状腺萌发缩减 2

在类风湿性关节炎和冠状动脉传染病中亦会，淀粉原酪氨酸嘌呤 3β简而言之依赖性依赖于内质网到线粒体转运钙，巨噬复合物质的生物化学合变成活动缩减 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊程序中亦会病原体学小组的发挥作用

全面性疾患（SLE）是多器官自身自体传染病的揭示，它是由肠道防御简而言之的过度转化和对最基本的灵魂小组变成部分的自体识别系统引起。在 2018 年，排泄自体和候选菌株的亢进扩张变带入 SLE 确诊程序中亦会最21世纪的关键因素变成效。

关键因素变成效：

在皮肤癌易感小鼠和全面性疾患 (SLE) 病患者亚群中亦会，菌株从十二指肠移往到甲状腺，确实转子诱导限于等位基因的隐含和自身抗击原的避免 1

对核淀粉体 Ro60 的原始病菌共栖相异物来进行自体触发，可使易感个体避免生理自身自体和传染病限于的自身自体 2

与干燥性传染病病患者相似，SLE 病患者排泄乳糖多所发性受限；比起，这两小组病患者的口腔乳糖小组变成有很大差异 3

比如说是确实引起 SLE 确诊的致病生物化学程序示意左图：在保健人群中亦会，排泄隔断完好，由多种物种小组变成的排泄乳糖处于动态平衡完全。频发相对来说的全面性疾患 (SLE) 确实与排泄乳糖多所发性受限和排泄隔断受损有关，从而避免许多不同的乳糖限于的自体亢进。病菌移往到竖井淋巴结和甲状腺可避免烯丙基乙烯细胞生物体 (AhR) 系统的诱导、I M-诱导 (IFN) 限于等位基因的隐含缩减以及自身抗击原的避免。早期排泄定植呈现出 B 复合物质坎，并且借以病原体学群物种的平衡和对限于自身自体确诊机理的人类自身抗击原的病菌直向相异物的敏感性。暴露于病菌直系相异物可以引发自身抗击原（例如核淀粉核复合物 Ro60）的避免。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进占天然 Wnt 可抑制来简化病患

Wnt 波形传递信息简而言之是以外用于骨质疏松症的合变成生物化学合变成治疗法的目标。2018 年的数据分析揭示了更加多关于内源性高度集中 Wnt 限于波形传递信息的信息，仅限于天然 Wnt 可抑制程序和新合变成生物化学合变成波形移动式，可以用来克服当前病患随身携带来的同样。

关键因素变成效：

内源性 Wnt 可抑制在骨中亦会的调低，这确实是抗击薄片复合物治疗法的合变成生物化学合变成发挥作用的网络服务期因素，也确实是抗击 Dickkopf 限于复合物 1 治疗法的受限功效的因素 1-2

Wnt1 波形移动式确实是一种新脂质细胞生物体限于复合物 5 (LRP5) 独立的合变成生物化学合变成简而言之 3

以前显然刚毛氨酮-1-磷酸酯是烯丙基生物体，过去确实是抗击渗入病患的抗肿瘤 4

针对经典 Wnt 波形传递信息的治疗法随身携带来的同样有很多：针对脂质细胞生物体限于复合物 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抗击薄片剂病患的初始口服虽然是合变成生物化学合变成的，但亦会引发天然 Wnt 可抑制的调低，并在后续相同口服的病患中亦会被微小。随着时间的很长，这种调低可抑制了病患的合变成生物化学合变成发挥作用，避免「病患网络服务」。2018 年确定了包含 Wnt 波形转导和刚毛氨酮-1-磷酸酯波形简而言之在内的合变成（或半合变成）波形简而言之。这些简而言之是否受到天然 Wnt 可抑制调低的限制尚不确实。进占 Wnt 可抑制调低的其他方法是阻绝多种可抑制或引入无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 可抑制时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）可抑制（jakinibs）通过大量复合物质生物体靶向下游波形传递信息，可有效病患自身细菌性传染病和风湿性传染病。过去已经技术开发不止新 JAK 可抑制，可以游离可抑制个体 JAK 复合物质简而言之，以外更加窄复合物质生物体小曲，但这些可抑制与现有药物相比如何？

关键因素变成效：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离可抑制，在银屑病关节炎的病患中亦会相当大，且没有意想不到的相容性缺陷 1

非甾体类抗击炎药违宪的强直性脊柱炎病患者采行 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期的测试证明游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 中亦会的有效性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇