基于肠促胰素的胰岛素控制：未来 50 年的发展

肠即刻皮质醇可诱导（Incretin）是一类在蜂蜜营养素杂质性刺激下，由肾脏内分泌一物细胞核裂解分泌一物的激可诱导，可通过即刻成β细胞核的皮质醇分泌一物、诱导α细胞核不适当的皮质醇升糖可诱导分泌一物、延缓胃排空及诱导食欲等多个捷径加入机体高血压二阶抵消。

在以之前的十年里，基于肠即刻皮质醇可诱导的治疗法解毒一物，都有皮质醇高高血压可诱导样多肽 1（GLP-1）细胞核因子偏高剂量和二多肽基多甘氨酸（DPP-4）抑杀菌剂，提高了对 2 改型缺血性疟疾的整体经营管理。现今的治疗法并不所需都有长效 GLP-1 细胞核因子偏高剂量、GLP-1 类似一物和基本皮质醇以通常比率组合的混合成杀菌剂以及皮肤上植入的可经常性口服 GLP-1 细胞核因子偏高剂量的微改型阻绝水泵。

将会，用药或排单单 GLP-1 类似一物有其实沦为现实。此外，用药即刻 GLP-1 分泌一物剂如通过 G 细胞催化细胞核因子、核法尼醇 X 细胞核因子（FXR）以及 G 细胞催化胆汁酸应答细胞核因子（TGR5）现今仍在原始数据分析过渡阶段。

GLP-1 与其它十二指肠激可诱导如 YY 多肽、皮质醇高高血压可诱导、胃泌可诱导、相关联即刻皮质醇（GIP）、肠即刻皮质醇酶多肽、皮质醇泌可诱导，腹腔活性肠多肽（VIP）以及肾上腺腺苷酸环化酶应答多肽（PACAP）的结合其实提高 GLP-1 增大高血压和运动量的effect以。基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法在其它层面的应以用也受到更多的注目，如 1 改型缺血性疟疾、糖代谢诱发、厌食症、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪酸性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪酸性肝炎（NASH）、甚至神经退行性病变等层面。

因此，在将会几年基于肠即刻皮质醇可诱导的治疗法其实并不以外 2 改型缺血性疟疾。这篇文章是 Diabetologia 华尔街日报「将会 50 年」社会活动文章之前传中的的一篇，以庆贺 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法的「因缘和因缘」

基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法的拓展是降糖新解毒一物基本原始数据分析相当尝试且不具传奇色彩的例子。在体液原始数据分析中的推测，用药和施打后皮质醇分泌一物的提高量完全相同，随后推测这一现象的上述情况是肠即刻皮质醇可诱导 GIP 和 GLP-1 的关键作用。原始数据分析者裂解和合成了这些多肽激可诱导并通过施打至 2 改型缺血性疟疾病患，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。此后，DPP-4 抑杀菌剂被验证为提高介导 GLP-1 的必要捷径。

今天，有完全相同类改型的 DPP-4 抑杀菌剂可以用于，尽管其在结构上和解毒代动力学有所相异，但这些化合一物的解毒效学功用和临床大体上十分相似。各种 GLP-1 类似一物已采用完全相同的延长模式（如对等、脂肪酸酸侧链、共价催化大分子以及合成基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 类似一物可以总称短效（主要掌控餐后高血压）和长效（24 小时不具活性、主要掌控空腹高血压及下降餐后高血压波动）两种杀菌剂。完全相同 GLP-1 类似一物和 DPP-4 抑杀菌剂的功用使得基于肠即刻皮质醇的治疗法极为个性化。

基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法的现状：现今尽其实认单单的

GLP-1 细胞核因子偏高剂量层面近期的拓展主要集中的在长效杀菌剂（即每周或来得长小时注射一次）和来得加便利的给解毒系统及注射笔电子设备。现今，各种一周一次 GLP-1 细胞核因子偏高剂量早就被自行内部设计或属于临床试验车过渡阶段。鉴于其治疗法墙身狭窄，定义为降糖好处和胃肾脏征状中间的抵消，一般来说于现有的化合一物，将会的长效 GLP-1 细胞核因子偏高剂量大幅度提高治果而征状下降其实有其实。

其它都有皮肤上植入的微改型阻绝水泵，尽其实周内 6 个月或来得长小时释放埃塞尔斯坦那多肽。另外，有些国家有 GLP-1 类似一物和基本皮质醇以通常比率混合成的组合剂。这种混合成杀菌剂与个别化合一物一般来说于优势在于整体上能来得好地掌控血浆铁离子（HbA1c）且较 GLP-1 细胞核因子偏高剂量单解毒治疗法羞耻征状单单现率来得偏高。

与开发长效化合一物/杀菌剂的持续拓展一般来说应以，必要性反思其治疗法潜力甚至短效 GLP-1 类似一物对于掌控餐后高血压也将沦为同类型。将会化合一物的半衰期较短效杀菌剂来得短仅 1 ~2 h，这些化合一物其实作为长效 GLP-1 细胞核因子偏高剂量或类似一物对基本皮质醇治疗法的补足。短效 GLP-1 类似一物的一个好处是羞耻和抽搐的单单现率极偏高。现今，一周一次的用药 DPP-4 抑杀菌剂也悄悄原始数据分析中的。

基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法的现状：现今还仍未认单单的

给解毒的新捷径

施打 GLP-1 尽其实完全使高血压恢复正常，且 GLP-1 类似一物不具极强的降高血压effect以，但皮射仍很难使许多病患高血压恢复正常。经过DPP-4 抑杀菌剂治疗法，HbA1c

其它给解毒法则都有：排单单杀菌剂，但肺中的 GLP-1 的局部增殖effect以其实管制这种法则；口腔或肛门给解毒，以之前早就有所反思，但有其实在临床实践中的应以用；GLP-1 直接转回体液循环系统（如腹腔或施打）的给解毒捷径在将会其实所需必要性反思。

增强介导 GLP-1 分泌一物是将会值得反思的方式而。现今针对肾脏 L 细胞核 G 细胞催化细胞核因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方式而理论上尽其实掌控高血压，但掌控高血压必要的化合一物必需性负。其它并不所需都有营养素仍未及负担，主要是核糖体糖类。事实上，失眠切除后介导 GLP-1 剂量提高了约 5 – 10 倍，这排斥支持性刺激介导 GLP-1 分泌一物的早先，但是现今还仍未推测理想的性刺激 L 细胞核分泌一物 GLP-1 的法则。

可以想象，在将会 50 年，生一物电子技术法其实远超一个尤其的临床应以用水平。通过生一物电子技术法电子技术，皮质醇高高血压可诱导原通过生一物电子技术法电子技术（如利用腺病毒）转移到其它类改型的细胞核其实会导致介导 GLP-1 分泌一物增多。

GIP 细胞核因子偏高剂量和拮抗剂

由于其尽其实增强餐后性刺激皮质醇分泌一物的生理关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖解毒一物。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型缺血性疟疾病患中的即刻皮质醇分泌一物关键作用并不轻微，甚至有报导 GIP 尽其实提高皮质醇高高血压可诱导水平。在高高血压动一物模改型中的，化学修饰的 GIP 类似一物不具一定的降高血压effect以，但并从仍未在 2 改型缺血性疟疾病患中的展开检测。

同时，在啮齿类动一物模改型中的，GIP 拮抗剂尽其实提高皮质醇岛知性制止厌食症拓展，但同样地，这类化一物也已经在缺血性疟疾或厌食症病患中的展开检测。鉴于 GIP 在即刻成皮质醇分泌一物和脂肪酸沉积层面存有之外相反的effect以，我们很难肯定 GIP 细胞核因子偏高剂量或拮抗剂能发挥治疗法关键作用。

双/复合一物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类激可诱导也有降糖关键作用。在动一物模改型中的，应答皮质醇高高血压可诱导细胞核因子尽其实提高厌食症和皮质醇抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高高血压可诱导在 2 改型缺血性疟疾和厌食症病患中的的临床治疗法中的其实并从仍未体现单单足以的确凿，但在此后的将来这些激可诱导与 GLP-1 常为其实沦为一种新的治疗法方式而。通过产生混合成多肽，各种细胞核因子可以复合一物应答或阻断。如胃泌酸抵消可诱导不仅能应答 GLP-1 也能应答皮质醇高高血压可诱导细胞核因子。混合成多肽的裂解使解毒一物对完全相同细胞核因子的张力最优化。

三重偏高剂量可关键作用于 GLP-1、GIP 和皮质醇高高血压可诱导细胞核因子。理论上来说，联合多肽的关键作用一定会很好，然而，由于性状激可诱导关键作用的简单化以及每种多肽征状的叠加，调整混合成多肽在结构上使运动量和高血压掌控远超最佳好处仍不具一定的再一。另外的一个再一是临床之前原始数据分析向临床原始数据分析的过渡，由于存有一物种的相异，在体液中的所需调整与完全相同细胞核因子张力中间的抵消以远超最佳好处。

来自肾脏的其它解毒一物治疗法靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被验证为最重要的不具肠即刻皮质醇可诱导关键作用的激可诱导，其它肾脏来源的杂质也加入了糖和动能二阶抵消，从而沦为将会的治疗法靶标。如来源于 L 细胞核的激可诱导多肽 YY（PYY）不具极强的诱导食欲的effect以，其实为治疗法厌食症和 2 改型缺血性疟疾缺少另外的捷径。相反，由胃ε细胞核分泌一物的生长可诱导，尽其实即刻成营养不良。

因此，拮抗生长可诱导的关键作用其实沦为增大运动量的必要方式而。其他十二指肠激可诱导，如胃泌可诱导、皮质醇泌可诱导、腹腔闭合可诱导、腹腔活性肠多肽以及肾上腺腺苷酸环化酶应答多肽在生理剂量下可以性刺激皮质醇分泌一物。因此，理论上这些激可诱导可以用于 2 改型缺血性疟疾的治疗法。

近期有原始数据分析表明，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量提高和高血压提高有关，其实是通过介导肾脏内分泌一物 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些细胞核因子也其实沦为通过提高 GLP-1 的分泌一物远超治疗法目的的潜在靶标。先之前，更多的确凿表明肾脏菌类的相反尽其实受到影响皮质醇岛知性和代谢。因此，抵消肾脏细菌的组成也其实沦为将会 2 改型缺血性疟疾的治疗法方式而。

从失眠切除治疗法专业知识中的推测的解毒一物治疗法方式而

有大量 2 改型缺血性疟疾病患通过外科切除使缺血性疟疾缓和，因此，有医生提单单外科切除可以作为 2 改型缺血性疟疾病患甚至一些妄想厌食症病患的利于的治疗法方式而。但考虑到介入治疗法围切除期的死亡率几率、吸收不良及其它并发症，我们正因如此在将会 50 年失眠切除将再次拓展沦为一种尤其应以用治疗法大法则。然而，现今的失眠切除尽其实指导便的原始数据分析，即复制术后体内的的激可诱导巨大变化上述情况的解毒一物治疗法方式而。

到现今为止，原始数据分析中长期在于肠即刻皮质醇可诱导 GIP 和 GLP-1。反思失眠切除后缺血性疟疾缓和的机制其实有助于确定其它潜在的保守治疗法方式而的因可诱导。这些机制都有十二指肠激可诱导分泌一物的相反、胃肾脏吸收和胆汁酸分泌一物以及肾脏菌类的巨大变化。此外，肾脏分泌一物的细胞核因子，如成纤维细胞核脂质 19 和 21，其实介导失眠切除后高血压的提高。用于解毒理学法则找到切除导致其它因子的巨大变化其实会必要性希望提高高血压和运动量。

基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法的必需问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 细胞核因子偏高剂量）的经常性必需性，起因皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、细菌感染、结肠癌、腹腔炎和肺部心肌梗塞（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在几率才有华盛顿邮报。然而，在这层面原始数据先之前仍显示单单良好的几率收益比。

基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法的将会高血压

现今，基于肠即刻皮质醇可诱导的治疗法主要以外 2 改型缺血性疟疾，但各种原始数据分析早就显示单单这些解毒一物在其它高血压层面有极为广阔的现状。基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法将会的一个确切高血压为糖耐量受损（IGT）或空腹高血压受损（IFG）。才有华盛顿邮报对于厌食症和糖代谢受损的青年人，GLP-1 细胞核因子偏高剂量尽其实仍未及防缺血性疟疾的起因，治疗法小时至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验车预设 DPP-4 抑杀菌剂对糖代谢紊乱的性状有潜在的好处。但 IFG 或 IGT 并从仍未公认为显然的疟疾，因而也从仍未常规的解毒一物治疗法指征，这也是这类青年人解毒一物治疗法的主要即刻使。鉴于缺血性疟疾和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较绝对的分类法法则在将会所需反思。

孕期缺血性疟疾病史的娼妓、多囊卵巢症候群娼妓、其它 2 改型缺血性疟疾的高危青年人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也其实从肠即刻皮质醇可诱导治疗法中的讨价还价。

现今，厌食症的起因和广为流传早就远超了广为流传病的往往。GLP-1 细胞核因子偏高剂量近期在之外国家被核准用于治疗法厌食症，便也有来得多这层面的应以用。GLP-1 细胞核因子偏高剂量现有的剂量和剂改型能否增大运动量将显然其为厌食症的终身治疗法法则。这种治疗法的潜在好处（经常性运动量增大、制止缺血性疟疾和缺血性疟疾并发症都有心腹腔事件）需在大改型临床试验中的必要性验证。但疟疾早期的青年体液现单单的好处其实并不在晚期组织损伤早就拓展到不可逆转时单单现。

近期的一些原始数据分析表明，可以作为 1 改型缺血性疟疾病患皮质醇治疗法的基本功能治疗法提高病患高血压掌控。这种联合治疗法在将会 50 年是否尽其实再次用于还将取决于在其它层面是否有所改进，如免疫治疗法或连接点皮质醇给解毒系统。

基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法的各种心腹腔结局的原始数据分析现今悄悄展开。如果这些原始数据分析整体而言有心腹腔层面的讨价还价，即使高血压从仍未轻微相异，基于肠即刻皮质醇可诱导的解毒一物其实在肺癌治疗法中的应以用尤其。然而，到现今为止同步展开的心腹腔结局试验车仍未显示单单 DPP-4 抑杀菌剂有轻微的肺部保护关键作用，之外上述情况其实是原始数据分析内部设计、治疗并不所需和试验车持续小时的显然。经常性治疗法或 GLP-1 类似一物是否也体现如此现在还尚不一致。

先之前，神经退行性病变将会其实沦为基于肠即刻皮质醇可诱导治疗法的一个高血压。大量的原始数据分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经退行性疟疾的动一物模改型中的组织学和功能获得提高。近期，也有华盛顿邮报帕金森病病患的思绪和运动障碍也有所提高，从而预设基于肠即刻皮质醇可诱导疗法在这一层面的治疗法潜力。

如何提高肠即刻皮质醇可诱导层面今后的原始数据分析？

自 GLP-1 首次验证为皮质醇即刻泌剂已以之前 30 年。许多神经生物学的认识和治疗法法则来自于一些基本原始数据分析。然而，有关 GLP-1 尤其的生一物学effect以中的许多新问题将在将会获得探究。将会 50 年，我们希望认单单来得多基于 GLP-1 及具体多肽功用的治疗法法则，随着高血压的仅限于扩充而不再局限降糖治疗法，根据病患的所需并不所需最佳的治疗法法则。以之前早就单单现了许多令人惊叹的结果，将会一些意料之外的推测其实来得加即刻成该层面的必要性拓展。

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主编： 杨茜