中国药科大学陈亚东和陆涛团队首次见到治疗银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见的慢性较低血压病症，影响约2-4%的在世界上城镇人口。银屑病可分为寻常HG银屑病、脓疱HG银屑病、红血球HG银屑病和哮喘HG银屑病。无论哪种类HG，其组织学和病理外观上都与之特别，包含血管水肿可能会、湿润异常、射影细胞膜分化，以及显著的免疫膜常为，如T细胞膜、中的性粒细胞膜和免疫细胞膜。与其他自身免疫性疾病和较低血压疾病一样，银屑病比较简单的复发机制要求了药物研发的多向性和多途径性。事实上，针对自身免疫性和炎症过程的生物大分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在治疗护理特别做出了重大贡献。尽管自身免疫性疾病如类风湿性哮喘(RA)和近期斑狼疮(SLE)的病患取得了重大进展，但仍然迫切需要有效的病患。

NF-κB抑止磷酸化(NIK,也称为MAP3K14)是一个极为重要的经典电影之外的NF-κB河段接收器传导中的TNF超家族相应配体的受体。NIK蛋白的失调导致许多自身免疫性疾病和较低血压疾病的发生。虽然NIK催化反应抑制对近期斑狼疮和毒素抑止的肝脏炎症和损伤的已经得到很好的证实，但尚无NIK催化反应抑制作为潜在的银屑病病患方法的引述。本专著引述了将NIK催化反应作为病患银屑病的催化反应药物的发现与药效评估。

权威性的NIK抑制本体

恩于本体的药物的设计

吲哚啉阴离子1是由安进日本公司研发的NIK抑制，通过分析其晶体本体，发现溶剂区的空间大小并不需要挡住四氢磺酸环而接入一新变为恩。因此，写作者将阴离子1作为Hit阴离子，利用四氢磺酸酰、氨恩嘌呤环化、扩展绿地恩团等本体的设计，得到一新骨架分子12k，并继续进行本体的构建。

SAR研究成果：

写作者首先对绿地恩团进行了本体上，扩展磺酸、、等恩团，发现含磺酸的阴离子12f对NIK较强最较低的抑制活性。

在追踪磺酸恩团后，写作者又尝试对羧酸醇片段进行构建，追踪噻唑环的羧酸醇能维持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效父子关系冒险后，写作者对嘌呤并磺酸双环进行了替换，结果指出-NH-单元在铰链结合方式也下维持最佳的氢键相互作用。

写作者在J774腹腔免疫细胞膜的一氧化氮(NO)生产抑制活性和对从肾脏分离的原代T细胞膜的抗增殖活性来总括优选出的阴离子。这些数据指出，阴离子12f是一种较低效的抗炎的NIK抑制，并进行全面性的研究成果。

由于化后12f是混旋体，写作者对其进行了手性拆分得到阴离子22和23，而阴离子22对NIK的活性比23即使如此11倍左右。

同时，写作者也在268种磷酸化上总括了阴离子12f的胺类，该阴离子胺类较强。

写作者评估了阴离子12f对BEAS-2B细胞膜排泄的IL-6和J774免疫细胞膜特别炎性恩因的表示。阴离子12f能显著地抑制IL-6的排泄，增加TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA准确度。

终于，写作者全面性在精子冒险了阴离子12f对IMQ抑止的银屑病的药理作用。相比模HG组，给药组降低了来袭性斑、肿胀、鳞片等皮炎表HG。而且，Elisa检测THFα和IL-17A显著增加，并呈现药物依存父子关系。

银屑病病变的特点是表皮和穿孔组织细胞膜可能会增殖和免疫细胞膜等免疫膜常为。与模HG组相比，给药组小鼠的皮肤Ki-67+细胞膜数量明显增加。免疫荧光位图指出，给药组增加了皮肤免疫细胞膜筹集作用。

阴离子12f通过催化反应NIK表现出药物抑制抑制NF-κB通路。模HG组中的NIK河段的p52准确度明显较低于给药组，且存在药物依赖父子关系。写作者还发现了与NF-κB接收器通路特别恩因的表示,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展中的关键作用。这些结果指出,12f通过催化反应NIK来抑制NF-κB接收器通路的抑制，降低表皮和穿孔细胞膜增殖和免疫细胞膜常为。

总结：

在本研究成果中的，通过本体活性父子关系研究成果，阴离子12f被鉴定为对268种野生HG磷酸化较强较低胺类的较低效NIK抑制。阴离子12f分别对免疫细胞膜(J744)和肾脏T细胞膜激发的NO强力抑制和抗增殖活性。阴离子12f在PK性质和对LPS抑止的BEAS-2B细胞膜IL-6排泄的阻断并能特别胜过安进日本公司研发的已知NIK抑制。这项工作为NIK抑制的的设计和研发提供了一个一新想法，并首次明确提出了将NIK抑制作为病患银屑病新方法的可能性。

供参考：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.