基于肠促胰素的血糖控制：将来 50 年的发展

肠即刻小肠素（Incretin）是一类在进食营养物质依赖性下，由排泄肾脏巨噬细胞合成增生的雌激素，可通过即刻进β巨噬细胞的血砂糖增生、依赖性α巨噬细胞不适当的小肠升砂糖素增生、短时间胃排空及依赖性食欲等多个唯一可参与机体血砂糖参量调控。

在现在的十年当中的，基于肠即刻小肠素的病人药性物，之外小肠高血砂糖素样多肽 1（GLP-1）肽GABA和二多肽基多酪氨酸（DPP-4）药物，加重了对 2 同型缺血性疟疾的全面性管理。迄今的病人选择之外长效 GLP-1 肽GABA、GLP-1 甘氨酸和基石血砂糖以固定比例复合的混合药品以及表皮脑的可近十年输注 GLP-1 肽GABA的微同型渗透泵。

今后，低剂量或吸入 GLP-1 甘氨酸有确实视为现实。此外，低剂量即刻 GLP-1 增生剂如通过 G 肽胺肽、氘法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 肽胺胆汁酸启动时肽（TGR5）迄今仍在深入研究过渡期。

GLP-1 与其它消化不良雌激素如 YY 多肽、小肠高血砂糖素、胃泌素、依赖性即刻血砂糖（GIP）、肠即刻小肠酶多肽、小肠泌素，血管活性肠多肽（VIP）以及外周腺苷酸环化酶启动时多肽（PACAP）的结合确实上升 GLP-1 减小血砂糖和身型的振荡。基于肠即刻小肠素病人在其它教育领域的广泛应用也受到愈来愈多的关注，如 1 同型缺血性疟疾、砂糖糖类异常、厌食症、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪哮喘（NASH）、甚至脑部性疾病病变等之外。

因此，在今后几年基于肠即刻小肠素的病人确实不曾必局限于 2 同型缺血性疟疾。这篇文章是 Diabetologia 杂志「今后 50 年」娱乐活动评论系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻小肠素病人的「前世和今生」

基于肠即刻小肠素病人的工业发展是降砂糖另行药性物基石深入研究极为取得成功且具备指标性的例子。在人体内深入研究当中见到，低剂量和低剂量后血砂糖增生的上升量不同，随后见到这一反常的原因是肠即刻小肠素 GIP 和 GLP-1 的起到。深入研究者合成和制备了这些多肽雌激素并通过低剂量至 2 同型缺血性疟疾病征，由此见到了 GLP-1 的降砂糖活性。之后，DPP-4 药物被核实为提高不可逆 GLP-1 的有效唯一可。

今天，有不同类同型的 DPP-4 药物可以应用于，尽管其构件和药性代凝聚态大为顶多异，但这些氟化的药性效学特性和流行病学一般说来相似。各种 GLP-1 甘氨酸已采用不同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、小分子胺大分子以及制备基于微球的缓效药品）。

比如说，GLP-1 甘氨酸可以分为短效（主要操控餐后血砂糖）和长效（24 不间断不具活性、主要操控平常血砂糖及减少餐后血砂糖波动）两种药品。不同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 药物的特性使得基于肠即刻血砂糖的病人更加为个性化。

基于肠即刻小肠素病人的期望：迄今都能认出的

GLP-1 肽GABA教育领域在在的工业发展主要临近在长效药品（即每周或更加长时间注射一次）和更加加便捷的给药性管理系统及注射攒设备。迄今，各种一周一次 GLP-1 肽GABA从不曾被引进或处于流行病学实验过渡期。鉴于其病人窗陡峭，下定义为降砂糖真实感和胃排泄抗抑郁药性之间的平衡，比起现有的氟化，今后的长效 GLP-1 肽GABA大大提高治果而抗抑郁药性减少也许不太确实。

其它之外表皮脑的微同型渗透泵，都能月份 6 个同年或更加长时间释放艾塞那多肽。另外，有些第三世界有 GLP-1 甘氨酸和基石血砂糖以固定比例混合的复合剂。这种混合药品与个别氟化比起优势在于全面性上能更加好地操控砂糖化血红肽（HbA1c）且较 GLP-1 肽GABA单药性病人烦躁抗抑郁药性成现赴援更加低。

与开发长效氟化/药品的工业发展趋势相对应，实质性阐述其病人潜力甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于操控餐后血砂糖也将视为热点。今后氟化的半衰期较短效药品更加短仅 1 ~2 h，这些氟化确实作为长效 GLP-1 肽GABA或甘氨酸对基石血砂糖病人的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个不同之处是烦躁和呕吐的成现赴援更加高。迄今，一周一次的低剂量 DPP-4 药物也正在深入研究当中。

基于肠即刻小肠素病人的期望：迄今还不曾认出的

给药性的另行唯一可

低剂量 GLP-1 都能完全使血砂糖恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸具备较佳的降血砂糖振荡，但皮射仍不可使许多病征血砂糖恢复正常。经过DPP-4 药物病人，HbA1c

其它给药性原理之外：吸入药品，但肺当中 GLP-1 的角化依赖性振荡确实限制这种原理；口腔或直肠给药性，现在从不曾大为阐述，但不太确实在流行病学实践当中广泛应用；GLP-1 直接进入人体内循环管理系统（如腹腔或低剂量）的给药性唯一可在今后确实只能实质性阐述。

增强不可逆 GLP-1 增生是今后值得阐述的策略性。迄今针对排泄 L 巨噬细胞 G 肽胺肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上都能操控血砂糖，但操控血砂糖有效的氟化安全性顶多。其它选择之外营养预负荷，主要是肽质成分。事实上，失眠外科开刀不可逆 GLP-1 浓度上升了将近 5 – 10 倍，这倾向反对依赖性不可逆 GLP-1 增生的理论依据，但是迄今还不曾见到理想的依赖性 L 巨噬细胞增生 GLP-1 的原理。

可以想象，在今后 50 年，基因病人确实超过一个广泛的流行病学广泛应用总体。通过基因病人技术，小肠高血砂糖素原通过基因病人技术（如利用腺病毒）转移到其它类同型的巨噬细胞确实会随之而来不可逆 GLP-1 增生增高。

GIP 肽GABA和依赖性

由于其都能增强餐后依赖性血砂糖增生的内增生起到，GIP 已被认为作为一个潜在的降砂糖药性物。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 同型缺血性疟疾病征当中即刻血砂糖增生起到不曾必突出，甚至有新闻媒体 GIP 都能上升小肠高血砂糖素总体。在高血砂糖动物模同型当中，化学修饰的 GIP 甘氨酸具备一定的降血砂糖振荡，但不曾必会在 2 同型缺血性疟疾病征当中开展测试。

同时，在食草动物模同型当中，GIP 依赖性都能加重小肠岛特质阻止厌食症工业发展，但同样地，这类酸盐也尚不曾在缺血性疟疾或厌食症病征当中开展测试。鉴于 GIP 在即刻进血砂糖增生和脂肪沉积之外存在一小相反的振荡，我们不可称许 GIP 肽GABA或依赖性能充分发挥病人起到。

双/多多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类雌激素也有降砂糖起到。在动物模同型当中，启动时小肠高血砂糖素肽都能加重厌食症和血砂糖对抗。虽然 GIP 和小肠高血砂糖素在 2 同型缺血性疟疾和厌食症病征当中的流行病学病人当中也许不曾必会表现成有限的论据，但在不久的将来这些雌激素与 GLP-1 联用确实视为一种另行的病人策略性。通过产生混合多肽，各种肽可以多多肽启动时或阻断。如胃泌酸调控素不仅能启动时 GLP-1 也能启动时小肠高血砂糖素肽。混合多肽的合成使药性物对不同肽的可塑性最小化。

三重GABA可起到于 GLP-1、GIP 和小肠高血砂糖素肽。理论上来说，合组多肽的起到应该不错，然而，由于个体雌激素起到的复杂性以及每种多肽抗抑郁药性的叠加，修改混合多肽构件使身型和血砂糖操控超过最佳真实感仍具备一定的挑战。另外的一个挑战是流行病学前深入研究向流行病学深入研究的过渡，由于存在物种的顶多异，在人体内当中只能修改与不同肽可塑性之间的平衡以超过最佳真实感。

来自排泄的其它药性物病人靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为众所周知的具备肠即刻小肠素起到的雌激素，其它排泄来源的物质也参与了砂糖和能量参量调控，从而视为今后的病人靶点。如来源于 L 巨噬细胞的雌激素多肽 YY（PYY）具备较佳的依赖性食欲的振荡，确实为病人厌食症和 2 同型缺血性疟疾提供另外的唯一可。相反，由胃ε巨噬细胞增生的孕酮，都能即刻进饥饿。

因此，诱导孕酮的起到确实视为减小身型的有效策略性。其他消化不良雌激素，如胃泌素、小肠泌素、胆囊膨胀素、血管活性肠多肽以及外周腺苷酸环化酶启动时多肽在内增生浓度下可以依赖性血砂糖增生。因此，理论上这些雌激素可以用于 2 同型缺血性疟疾的病人。

在在有深入研究表明，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度上升和血砂糖加重有关，确实是通过细胞内排泄肾脏 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 充分发挥起到。因此，这些肽也确实视为通过上升 GLP-1 的增生超过病人目的的潜在靶点。再次，愈来愈多的论据表明排泄排泄的相反都能影响小肠岛特质和糖类。因此，调控排泄细菌的组成也确实视为今后 2 同型缺血性疟疾的病人策略性。

从失眠切除病人经验当中见到的药性物病人策略性

有大量 2 同型缺血性疟疾病征通过外科切除使缺血性疟疾加重，因此，有医生提成外科切除可以作为 2 同型缺血性疟疾病征甚至一些病态厌食症病征的有利的病人策略性。但考虑到介入病人围切除期的死亡赴援确实会、吸收不良及其它当中风，我们不曾必认为在今后 50 年失眠切除将在此期间工业发展视为一种广泛广泛应用病人大原理。然而，迄今的失眠切除都能指导以后的深入研究，即复制术后体内的的雌激素变化具体情况的药性物病人策略性。

到迄今为止，深入研究重点项目在于肠即刻小肠素 GIP 和 GLP-1。阐述失眠外科开刀缺血性疟疾加重的机制确实有助于确定其它潜在的保守病人策略性的因素。这些机制之外消化不良雌激素增生的相反、胃排泄吸收和胆汁酸增生以及排泄排泄的变化。此外，排泄增生的巨噬STAT，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，确实细胞内失眠外科开刀血砂糖的加重。应用于药性理学原理找切除随之而来其它因子的变化确实会实质性设法加重血砂糖和身型。

基于肠即刻小肠素病人的安全具体情况

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 肽GABA）的近十年安全性，遭遇小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏当中风（saxagliptin 的一项检验当中）的潜在确实会已有刊文。然而，在这之外数据再次仍看成成很差的确实会收益比。

基于肠即刻小肠素病人的今后适应症

迄今，基于肠即刻小肠素的病人主要局限于 2 同型缺血性疟疾，但各种深入研究从不曾看成成这些药性物在其它适应症之外有更加为广阔的期望。基于肠即刻小肠素病人今后的一个相符适应症为砂糖耐量损伤（IGT）或平常血砂糖损伤（IFG）。已有刊文对于厌食症和砂糖糖类损伤的人群，GLP-1 肽GABA都能预防缺血性疟疾的遭遇，病人时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有在在实验提示 DPP-4 药物对砂糖糖类紊乱的个体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 不曾必会当今为真正的疟疾，因而也不会除此以外的药性物病人指征，这也是这类人群药性物病人的主要阻碍。鉴于缺血性疟疾和 IFG/IGT 的下定义大为主观，这种较绝对的界定原理在今后只能思考。

妊娠期缺血性疟疾病史的妇女儿童、多囊卵巢综合征妇女儿童、其它 2 同型缺血性疟疾的高危人群以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也确实从肠即刻小肠素病人当中讨价还价。

迄今，厌食症的遭遇和流行从不曾超过了流行病的程度。GLP-1 肽GABA在在在一小第三世界被批准用于病人厌食症，以后也有更加多这之外的广泛应用。GLP-1 肽GABA现有的剂量和剂同型能否减小身型将证明其为厌食症的年老病人原理。这种病人的潜在益处（近十年身型减小、阻止缺血性疟疾和缺血性疟疾当中风之外缺血性惨剧）需在大同型流行病学检验当中实质性的测试。但疟疾早期的人群表现成的益处确实不曾必在晚期该组织损伤从不曾工业发展到随之而来时成现。

在在的一些深入研究表明，可以作为 1 同型缺血性疟疾病征血砂糖病人的特别内部设计病人加重病征血砂糖操控。这种合组病人在今后 50 年确实都能在此期间应用于还将取决于在其它之外确实大为改进，如免疫病人或正向血砂糖给药性管理系统。

基于肠即刻小肠素病人的各种缺血性结局的深入研究迄今正在开展。如果这些深入研究结果看成有缺血性之外的讨价还价，即使血砂糖不会突出顶多异，基于肠即刻小肠素的药性物确实在冠心病病人当中广泛应用广泛。然而，到迄今为止已完成的缺血性结局实验不曾看成成 DPP-4 药物有突出的心脏保护起到，一小原因确实是深入研究内部设计、病人选择和实验持续时间的局限性。近十年病人或 GLP-1 甘氨酸确实也表现如此现在还尚不明确。

再次，脑部性疾病病变今后确实视为基于肠即刻小肠素病人的一个适应症。大量的深入研究表明，在阿尔茨海默氏症、癫痫和其他脑部性疾病疟疾的动物模同型当中该组织学和功能得到加重。在在，也有刊文癫痫病病征的记忆和运动障碍也大为加重，从而提示基于肠即刻小肠素疗法在这一教育领域的病人潜力。

如何实质性提高肠即刻小肠素教育领域今后的深入研究？

自 GLP-1 首次核实为血砂糖即刻泌剂已现在 30 年。许多内增生学的认识和病人原理来自于一些基石深入研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学振荡当中许多另行具体情况将在今后得到解答。今后 50 年，我们决心认出更加多基于 GLP-1 及之外多肽特性的病人原理，随着适应症的以内扩大而仍然最主要降砂糖病人，根据病征的只能选择最佳的病人原理。现在从不曾成现了许多令人难忘的结果，今后一些意料之外的见到确实更加加即刻进该教育领域的实质性工业发展。

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总编辑： 杨茜